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How I Treat


Anemias carenciais

Deficiency anemias

  • Recebido: 20 de Março de 2018
  • Aprovado: 27 de Abril de 2018
  • Publicado: 05 de Junho de 2019
  • Atualidades Médicas - Volume 3 - Edição Especial - Ano 2019 - Março
  • Páginas: 39-47
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Resumo

Apesar de medidas profiláticas como suplementação de ferro e ácido fólico em alimentos, a anemia carencial ainda é comum em nosso meio. Ela pode ser observada, especialmente, em crianças, mulheres em idade fértil, populações carentes e associada a doenças que cursam com má absorção de nutrientes. Faremos uma abordagem das principais anemias carenciais nos dias de hoje, incluindo as anemias por deficiência de ferro, de B12 e de ácido fólico, considerando anamnese, principais achados do exame físico, exames laboratoriais e tratamento. Discutiremos, também, doses e medicações disponíveis atualmente no Brasil.

Summary

Despite prophylactic measures such as iron and folic acid supplementation in food, deficiency anemia is still common in our country, especially in children, women of childbearing age, low-income populations, and in individuals with disabsortive disorders. We present the main causes of anemia today: iron deficiency, B12 deficiency and folic acid, considering anamnesis, main findings of the physical examination, laboratory tests and treatment. We will also discuss doses and medications available nowadays in Brazil.

Unitermos/Uniterms

  • anemias carenciais
  • deficiência de ferro
  • anemias megaloblásticas
  • deficiency anemias
  • iron deficiency
  • megaloblastic anemias

Introdução

Dados da Organização Mundial de Saúde de 2015 estimaram que em 2011, globalmente, 43% de crianças, 38% de grávidas e 29% das mulheres em idade reprodutiva tinham anemia, o que corresponderia a 273 milhões de crianças, 496 milhões de mulheres não grávidas e 32 milhões de grávidas1. Dados do PNDS de 2006 mostram que o Brasil tem uma prevalência estimada de 20,9% de anemia em menores de 5 anos e de 29,4% em mulheres não grávidas de 15 a 49 anos2. Considerando o número de pessoas acometidas e o fato de os sintomas anêmicos causarem atraso de desenvolvimento em crianças e comprometimento da capacidade laborativa em adultos, a anemia é um problema de saúde pública, com prejuízos individuais e coletivos.

Nesse artigo, faremos uma abordagem das principais causas de anemias carenciais: deficiência de ferro, de B12 e de ácido fólico, considerando suas causas e tratamento adequado.

Definição e diagnóstico das anemias

Anemia é a diminuição do volume de hemácias ou de hemoglobina (Hb) por unidade de volume de sangue. Como os valores de Hb variam de acordo com a idade e gênero, a OMS considera anemia em crianças menores de cinco anos e gestantes quando os níveis de Hb encontram-se abaixo de 11g/dL. Para crianças entre 5 e 11 anos, quando a Hb for inferior a 11,5g/dL; em adolescentes de 12 a 14 anos e mulheres não-grávidas, níveis abaixo de 12g/dL; e em indivíduos do sexo masculino acima de 15 anos e mulheres após menopausa, quando menor que 13g/dL1.

A anemia não deve ser vista como um diagnóstico definitivo e sim como um achado laboratorial que necessita investigação etiopatogênica. A Figura 1 nos mostra um algoritmo para diagnóstico das anemias3.

Figura 1: Diagnóstico das anemias.

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Anemia Ferropriva

A anemia ferropriva é a causa mais frequente de anemia no mundo. É o estágio final da deficiência de ferro. Seu desenvolvimento é consequência da interação de três fatores: aumento da necessidade, diminuição da ingesta/absorção ou perda sanguínea.

Aumento da necessidade: ocorre principalmente no período gestacional e em crianças que estão em crescimento. Gestantes não anêmicas devem receber de forma profilática 100mg de ferro elementar/dia, mantido até o terceiro mês pós-parto. É importante lembrar que, em crianças, a verminose pode se apresentar como fator de piora da anemia, devendo ser sempre avaliada. A tabela 1 nos mostra o uso profilático de ferro em lactentes, de acordo com orientações da Sociedade Brasileira de Pediatria4.

Tabela 1: Uso profilático de ferro em lactentes.

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Diminuição da ingesta/absorção: ocorre nos casos de indivíduos que vivem em situações socioeconômicas desfavoráveis, nos casos de ingestão de alimentos que apesar de alto teor calórico são pobres em nutrientes e nos indivíduos com síndromes de má absorção, como a doença celíaca e as doenças inflamatórias intestinais. Desde 2002, através da RDC n 344, cada 100g de farinha de milho ou trigo contém 150mcg de ácido fólico e 4,2mg de Ferro, mas em algumas situações essa suplementação pode ser insuficiente5.

É importante questionar o paciente sobre hábitos alimentares, presença ou não de perda ponderal e de diarreia. Recente revisão sobre cirurgia bariátrica cita que 33 a 49% dos pacientes operados apresentam anemia nos primeiros dois anos e que 30% dos casos apresentam deficiência de ferro após cinco anos da cirurgia6. Vale a pena lembrar que nos casos de má absorção, também pode ocorrer deficiência combinada de vitamina B12, sendo que nesses casos o voluma corpuscular médio (VCM) pode estar normal, dificultando o diagnóstico.

Perda sanguínea: está relacionada a sangramentos agudos ou crônicos. Como muitas vezes ela é insidiosa, existem pacientes totalmente assintomáticos. O hábito intestinal deve sempre ser abordado, questionando sobre características das fezes, como consistência, coloração e frequência. É necessário afastar sangramentos intestinais, como aqueles causados por diverticulose, neoplasias e doenças inflamatórias intestinais. Colonoscopia e endoscopia, para tentar identificar o foco de perda sanguínea, estão indicadas nos casos em que existe suspeita de doenças do trato digestivo, em idosos, em homens com anemia ferropriva e em mulheres sem perda menstrual.

Mulheres em idade fértil apresentam maior frequência de anemia ferropriva que homens da mesma idade devido à perda menstrual, sendo que no período da peri-menopausa a frequência de anemia é ainda maior7. Nestes casos, o primeiro passo é uma boa anamnese, questionando ativamente a duração do ciclo menstrual, a presença de coágulos e a frequência de troca de absorventes. Causas ginecológicas, como pólipos, miomas e hiperplasia endometrial, devem ser afastadas. A indicação de pesquisa de trombofilia em mulheres com perda menstrual excessiva só se justifica quando ela apresenta história de sangramentos prévios, como hipermenorreia desde a menarca, história familiar, epistaxes nasais, sangramentos que durem mais de 5 minutos, sangramentos anormais pós cirúrgicos ou após extração dentária8. Outras doenças também podem influenciar alterações do fluxo menstrual. O hipotireoidismo, por exemplo, pode ser causa de polimenorreia e menorragia, sendo importante identificar durante a história clínica sintomas associados a ele.

Hematúria microscópica raramente é causa de anemia ferropriva, mas quando macroscópica, com grande volume de perda como ocorre na neoplasia maligna de bexiga, pode justificar a presença de anemia. Atletas de alto desempenho ou submetidos a treinos extenuantes podem ter anemia ou deficiência de ferro9,10. Outra causa de perda é a presença de má formações venosas, como as telangectasias hemorrágicas hereditárias.  A tabela 2 mostra as principais manifestações clínicas da deficiência de ferro.

Tabela 2: Manifestações clínicas de deficiência de ferro

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No hemograma pode aparecer hipocromia, microcitose (diminuição do VCM), anisocitose (aumento do índice de anisocitose, RDW), poiquilocitose e plaquetose. O número de reticulócitos, assim como em qualquer outra anemia hipoproliferativa, encontra-se diminuído.

A dosagem de ferritina sérica, que avalia o estoque corporal de ferro, é útil principalmente para valores baixos, sendo que valores abaixo de 15ng/ml em adultos refletem uma deficiência de ferro. Já a saturação da transferrina (calculada a partir da relação ferro sérico/capacidade ferropéxica total) reflete a medida de ferro disponível para eritropoese, independente dos estoques de ferro. O índice de saturação de transferrina abaixo de 15% é considerado como ferropenia.

Entretanto, na presença de processos inflamatórios ou neoplásicos, existe dificuldade no diagnóstico de deficiência de ferro, pois a saturação da transferrina encontra-se diminuída enquanto a ferritina, por ser uma proteína de fase aguda, encontra-se aumentada. Nessa situação, anemia ferropriva associada à doença inflamatória/neoplásica, estes exames apresentam limitações diagnósticas11. Apesar de serem exames ainda pouco disponíveis na prática clínica, existem atualmente novos testes que poderão ajudar no diagnóstico de anemia ferropriva concomitante a doença inflamatória ou neoplásica. São eles a dosagem do receptor solúvel da transferrina (que se encontra elevada na ferropenia) e a dosagem de hepcidina, peptídeo hormonal regulador do metabolismo do ferro (que se encontra diminuída).

O tratamento da anemia ferropriva deve ser feito com reposição de ferro. Entretanto, essa reposição será insuficiente, caso o fator causal da perda de ferro ou a doença de base não sejam tratados.

A reposição oral é calculada a partir do ferro elementar na dose de 150 a 200mg/dia divididos em 3 tomadas. Em crianças usa-se 3mg de ferro elementar/kg de peso/dia, também dividido em 3 tomadas. Vale a pena ressaltar que a quantidade de ferro elementar varia de acordo com o composto de ferro. A tabela 3 mostra os sais de ferro disponíveis no Brasil e a quantidade correspondente de ferro elementar12.

Tabela 3: Sais de ferro disponíveis para reposição oral no Brasil.

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O sulfato ferroso ainda é o melhor produto quando se leva em consideração custo/ benefício. O ferro, neste caso, é mais bem absorvido em meio ácido e alguns alimentos podem prejudicar sua absorção, por isso o sulfato ferroso deve ser prescrito em horários distantes das refeições, podendo ser usado com vitamina C ou suco de laranja. Um dos efeitos colaterais mais comuns é a intolerância gastrointestinal. No caso de intolerância gástrica ao sulfato ferroso, devemos sempre pensar em mudar a dose, o horário de administração ou mesmo o composto de ferro, já que outras formulações de ferro podem ser mais bem toleradas. Na Figura 2 está esquematizado o acompanhamento do tratamento da anemia ferropriva13. Uma vez atingido o alvo de Hb, o paciente deve ser mantido com reposição até que se atinjam estoques adequados. Esse tratamento dura em torno de 6 meses. De modo geral, o paciente com anemia ferropriva responde bem ao tratamento com ferro oral, independente da formulação de ferro utilizada. Entretanto, em alguns casos, existe a indicação de tratamento com ferro parenteral e as principais indicações encontram-se na relacionadas na tabela 414.

Figura 2: Acompanhamento do tratamento da anemia ferropriva.

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Tabela 4: Indicações do uso de reposição endovenosa

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O tratamento com ferro parenteral é hoje bastante padronizado e seguro. Vale lembrar que o ferro dextran, classicamente associado a reações adversas como a anafilaxia, não é mais comercializado no Brasil. Existem, no entanto, três formulações disponíveis:

1. Complexo de hidróxido de ferro (III) polimaltosado (ferripolimaltose) para uso intramuscular exclusivo. Seu uso, entretanto, é desaconselhado desde que nesta forma de aplicação, observa-se absorção irregular do ferro e efeitos adversos indesejáveis, como dor, mancha hipercrômica no local da aplicação e, mais raramente, necrose muscular15.

2. Complexo coloidal de sacarato e hidróxido de ferro III para uso endovenoso. Deve ser administrado em soro fisiológico 0,9%, nunca em soro glicosado, sendo que cada ampola de 10ml ou 200mg deve ser diluída em no mínimo 200ml de soro e infundido em 30 minutos pelo menos. Pode ser feito em até 3 vezes na semana, respeitando o intervalo de 24 horas entre cada dose. A dose total semanal não deve ultrapassar 500mg, pelo risco de maior ocorrência de efeitos colaterais15. Para o cálculo da dose total em mg de ferro a ser reposta, pode-se utilizar a equação de Ganzoni: [Hb (g/dL) desejada - Hb (g/dL) encontrada] x peso corporal (Kg) x 2,4 + 50016. Tem como principais efeitos colaterais alteração do paladar, hipotensão (principalmente quando administrado rapidamente), tremores, sensação de calor e reações no local de aplicação incluindo flebite. Deve ser administrado por profissional de enfermagem e em local onde haja médico, porém, reações anafilactóides são raras. Não necessita de teste de sensibilidade.

3. Carboximaltose férrica para uso endovenoso. Este produto só está liberado para uso em maiores de 14 anos17. Está disponível em ampolas de 10ml com 500mg, sendo a dose máxima tolerada de 1000mg por dia e por semana. Deve ser diluída em 250ml de cloreto de sódio 0,9% e infundida em 15 minutos. Essa formulação contém sódio na fórmula, o que deve ser lembrado em casos de dietas com restrição. Há relatos de reação de hipersensibilidade e sua infusão deve ser interrompida caso apareçam estes sintomas. A tabela V mostra as doses usadas, segundo orientação do fabricante.

Tabela 5: Dose de carboximaltose férrica para maiores de 14 anos

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É importante lembrar que anemias carenciais não são corrigidas com transfusão e que a indicação de transfusão é dependente da sintomatologia clínica do paciente. Assim, transfusão só deverá ser prescrita nos casos de paciente muito sintomático ou com instabilidade hemodinâmica.

Anemia ferropriva refratária

Anemia ferrropriva refratária é definida como a falha em aumentar a hemoglobina 1g/dL após 4 a 6 semanas de tratamento com pelo menos 100mg/dia de ferro elementar. Casos associados a esta manifestação e que devem ser investigados são:

· Doença celíaca – presente em 4 a 6 % dos pacientes refratários;

· Gastrite autoimune – presente em 20 a 27% desses indivíduos;

· Infecção por H. pylori – presente em 50%. Estes pacientes apresentam melhora dos níveis de Hb após o tratamento da infecção;

· Muito mais raramente, pode estar presente a deficiência hereditária de ferro (mutação no gene da TMPRSS6), nova entidade recentemente descrita em pouquíssimos indivíduos18.

Novas perspectivas

Estudo recente, baseado no efeito da suplementação de ferro sobre a hepcidina, sugere a possibilidade de estarmos tratando a anemia ferropriva com doses acima do necessário. Os autores estudaram uma amostra pequena de mulheres saudáveis com deficiência de ferro sem anemia. Eles observaram que a utilização de doses múltiplas, como é feito nos dias atuais, poderia prejudicar a absorção da próxima dose19,20. Baseado neste achado, os autores propõem que, talvez em um futuro próximo, o tratamento poderá ser baseado em uma dose simples de ferro elementar antes do café, três vezes por semana, visando um alvo de absorção de 180mg/semana. No entanto, é importante ressaltar que ainda faltam estudos clínicos randomizados que justifiquem tal mudança e, por enquanto, devemos manter o tratamento atual.

Deficiência de vitamina B12

A deficiência de vitamina B12 (cobalamina) pode afetar 3% dos pacientes entre 20 e 39 anos e até 6% daqueles acima de 70 anos, sendo que deficiência limítrofe pode estar presente em mais de 20% de pessoas acima de 60 anos21. Vegetarianos, em especial os veganos, têm maior risco de desenvolverem essa deficiência, já que a maior fonte de vitamina B12 alimentar provém de alimentos derivados de produtos animais.

As principais causas de deficiência de B12 estão relacionadas na tabela 6. Entre as causas mais comuns de deficiência de vitamina B12 encontra-se a má absorção da vitamina. A anemia perniciosa, onde a absorção de todas as formas de cobalamina encontra-se prejudicada, é uma doença autoimune caracterizada pela presença de anticorpos anti-fator intrínseco e/ou anti-célula parietal. Pacientes submetidos à cirurgia bariátrica, apresentam prevalência de 19 a 35% de deficiência de vitamina B12 após 5 anos da  cirurgia6.  Uma droga de uso muito comum, que está associada à deficiência de B12, é a metformina. Estudo em população de diabéticos tipo 2 mostrou 21,4% de deficiência de B12 nos indivíduos em uso dessa medicação22. Os autores sugerem, nesses casos, a complementação do tratamento com suplementação de cálcio ou de vitamina B1223.

Tabela 6: Causas de anemia megaloblástica por deficiência de vitamina B12.

Como manifestações clínicas podem aparecer sintomas de anemia carencial, como queilite angular, pele descorada e fadiga. A deficiência de vitamina B12 é causa de desmielinização progressiva, incluindo neuropatia periférica, arreflexia e perda da propriocepção e da sensação vibratória, além de episódios de psicose24.

No hemograma, a série vermelha apresenta macrocitose, anisocitose e poiquilocitose, podendo apresentar alterações em outras séries sanguíneas, como leucopenia, plaquetopenia ou mesmo pancitopenia25. Nos leucócitos é comum a presença de neutrófilos polissegmentados (5% ou mais de neutrófilos com 5 lobos ou pelo menos um neutrófilo com mais de 6 lobos). Outras alterações laboratoriais comuns são: aumento de bilirrubina indireta, DHL alto, devido à eritropoese ineficaz e reticulócitos baixos. No mielograma, a apresentação é típica com hiperplasia da linhagem vermelha e presença de eritroblastos com maturação megaloblástica, mielócitos e metamielócitos de volume aumentado, com núcleos gigantes25. A dosagem de vitamina B12 está diminuída, sendo considerada deficiência quando os valores encontram-se abaixo de 200pg/ml. No entanto, uma deficiência marginal, com valores entre de 200 a 300pg/ml, pode ser observada em alguns pacientes. A dosagem de ácido metil-malônico sérico ou urinário é exame confirmatório, porém seu uso não é rotineiro. Nos casos de Anemia Perniciosa, a dosagem de anticorpos (anti-fator intrínseco e anti-mucosa gástrica) ajudam na confirmação diagnóstica.

O tratamento é feito com reposição de vitamina B12 parenteral ou oral, sendo que existem formulações intranasais e sublinguais disponíveis em outros países. No Brasil, existem ampolas de cianocobalamina de 1000mcg e de 5000mcg e formulações de hidroxicobalamina de 5000mcg e 15000mcg. Atenção, algumas formulações são em combinação com corticoide e devem ser evitadas. A forma oral disponível é de cianocobalamina 5000mcg. O tratamento recomendado é de vitamina B12 intramuscular 3 vezes por semana por 2 semanas nos pacientes sem manifestação neurológica ao diagnóstico. Se o quadro neurológico estiver presente, as injeções deverão ser em dias alternados de 1 a 3 semanas ou até melhora do quadro neurológico24.

Apesar de revisão da Cochrane de 2005 ter mostrado não haver diferença entre a reposição oral e intramuscular, com resposta hematológica ou neurológica adequadas, na prática em pacientes com ausência de fator intrínseco geralmente se usa a formulação intramuscular, ficando o uso oral para casos de baixa ingesta (vegetarianos)26,27. O mais importante é acompanhar o paciente, pois a necessidade, o modo de administração e o intervalo das doses devem ser individualizados.

O paciente deve ser orientado a fazer reposição perene em casos de deficiência de B12 de causa irreversível, como a anemia perniciosa, ou quando a etiologia não foi determinada21,28. Pacientes com anemia perniciosa apresentam risco elevado de adenocarcinoma gástrico e de tumores carcinoides. Endoscopias periódicas são recomendadas nestes indivíduos29.

Deficiência de ácido fólico

A deficiência de folato (vitamina B9) tem se tornado mais rara após a obrigatoriedade de sua suplementação em farinhas. Uma história clínica adequada pode identificar pacientes sob-risco de deficiência de folato, como gestantes, alcoólatras, indivíduos portadores de anemias hemolíticas, pacientes em uso de metotrexate ou medicações antiepilépticas. Os anticonvulsivantes associados a níveis diminuídos de ácido fólico são: carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina, fenitoína ou valproato28. Na tabela 7 estão exemplificadas as principais causas de deficiência de folato.

Tabela 7: Causas de anemia megaloblástica por deficiência de folato.

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Do mesmo modo que na deficiência de vitamina B12, a manifestação hematológica mais comum é a macrocitose, sendo possível alteração em qualquer outra série. Neutrófilos polissegmentados, aumento de bilirrubina indireta e do DHL e reticulócitos baixos também são observados. O mielograma também apresenta maturação megaloblástica característica. A dosagem de ácido fólico reflete o status e consumo recente dessa vitamina e isso deve ser considerado na interpretação do teste. Geralmente, o folato plasmático diminui em 3 semanas, sendo que os sintomas de sua deficiência aparecem mais rapidamente em comparação à deficiência de vitamina B12.

Deve-se ficar atento ao fato de que a reposição de folato em pacientes com deficiência de vitamina B12 pode melhorar a anemia, mas piorar a manifestação neurológica. Por isso não é recomendada a reposição de ácido fólico sem antes excluir deficiência de vitamina B12 27 .

Na anemia megaloblástica por deficiência de ácido fólico deve-se repor com 5mg/dia por 4 meses, desde que o fator causal tenha sido eliminado. Em casos de síndrome má absortiva são sugeridas doses mais elevadas, de até 15mg/dia.

Suplementação profilática está indicada em síndromes hemolíticas crônicas e insuficiência renal, com dose que varia de 5mg por semana até 5mg por dia, dependendo da dieta e do grau da hemólise.

O uso profilático de folato em gestantes é desejável desde o início da gravidez ou até mesmo antes de engravidar (nos casos de gestação planejada), pois o tubo neural do embrião se fecha com aproximadamente 3 semanas. Uma dose de 400mcg diária parece ser efetiva, devendo ser aumentada para 4mg nos casos de a gestante estar em uso de anticonvulsivantes ou apresentar história prévia de embrião/feto com defeito de fechamento de tubo neural.

Nos pacientes reumatológicos em uso de metotrexato, deve-se prescrever 5mg de ácido fólico na manhã seguinte ao da dose de metotrexato. Caso ocorra comprometimento hematológico importante pelo uso do metotrexato, está indicado o uso de ácido folínico, 15mg a cada 6 horas por 2 a 8 doses (de acordo com a dose de metotrexato). É importante ressaltar que o ácido folínico não é mais efetivo que o ácido fólico na prevenção dos efeitos colaterais do metotrexato (embora reverta alterações hematológicas), esteve associado à diminuição da efetividade dessa medicação e tem custo mais elevado, razões pelas quais seu uso deve ser restrito à indicação acima referida30.

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Autor correspondente

Valéria de Freitas Dutra - valeriafdutra@yahoo.com

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